La noticia y por qué importa
El ensayo fase III ALINA aporta nuevos datos sobre un problema clínico que a veces queda eclipsado por la eficacia: qué ocurre con la calidad de vida cuando un tratamiento dirigido se administra durante dos años después de una cirugía potencialmente curativa. El análisis de seguridad y resultados reportados por pacientes, publicado en septiembre de 2026 en The Lancet Oncology, muestra que alectinib mantuvo un perfil de seguridad manejable y se asoció con una evolución de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) más favorable durante el tratamiento que la quimioterapia basada en platino.
ALINA estudió 257 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ALK positivo completamente resecado, estadios IB con tumores de al menos 4 cm, II o IIIA. Los pacientes fueron aleatorizados a alectinib oral durante dos años o a cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino. El nuevo análisis no cambia el desenlace de eficacia que convirtió a alectinib en una referencia en este escenario, pero añade información importante para valorar el beneficio global de la estrategia adyuvante.
El beneficio oncológico previo fue muy marcado: a cuatro años, la supervivencia libre de enfermedad fue de 75,5% con alectinib frente a 47,0% con quimioterapia, con un hazard ratio de 0,35 (IC95% 0,23–0,54), equivalente a una reducción aproximada del 65% en el riesgo de recurrencia o muerte. La supervivencia global continúa madurando.
Los nuevos datos muestran que esa ventaja no parece conseguirse a costa de un deterioro sostenido de la calidad de vida. En los cuestionarios SF-36v2, alectinib produjo mejoras clínicamente relevantes en múltiples dominios a las 12 semanas y las mantuvo hasta la semana 96. Al mismo tiempo, las toxicidades de grado 3–4 fueron poco frecuentes en comparación con la quimioterapia y estuvieron dominadas por alteraciones de laboratorio. Estos datos son especialmente relevantes porque el tratamiento dirigido se mantiene durante aproximadamente 24 meses, mientras la quimioterapia se concentra en unas 12 semanas.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
ALINA (NCT03456076) fue un ensayo fase III global, abierto, aleatorizado y con comparador activo. Incluyó adultos con CPNM completamente resecado y ALK positivo, con enfermedad estadio IB —tumor ≥4 cm— a IIIA según la clasificación utilizada en el protocolo, estado funcional ECOG 0–1 y sin tratamiento sistémico previo para el cáncer de pulmón. Un total de 257 pacientes fueron asignados 1:1 a alectinib 600 mg por vía oral dos veces al día durante dos años o a cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino durante aproximadamente 12 semanas.
El objetivo primario de ALINA fue la supervivencia libre de enfermedad. Los objetivos secundarios incluyeron supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad del sistema nervioso central, seguridad y calidad de vida. El nuevo artículo se centra en los resultados de seguridad y HRQoL durante el tratamiento adyuvante.
Alectinib es un inhibidor de tirosina cinasa dirigido contra ALK. Las alteraciones de ALK constituyen un subgrupo molecular del CPNM en el que la activación aberrante de la tirosina cinasa impulsa la proliferación y supervivencia de las células tumorales. Alectinib inhibe la señalización de ALK y posee actividad intracraneal, una característica especialmente importante en esta enfermedad porque los pacientes ALK positivos tienen riesgo elevado de desarrollar metástasis cerebrales.
El diseño adyuvante tiene una particularidad clínica: los pacientes ya fueron sometidos a una resección completa y, por tanto, el tratamiento se administra cuando no existe enfermedad macroscópica conocida. El objetivo es eliminar o controlar enfermedad microscópica residual que podría provocar una recaída posteriormente. En este contexto, el balance entre eficacia, toxicidad y calidad de vida es especialmente importante porque muchos pacientes podrían permanecer sin evidencia de enfermedad durante años.
En el análisis de seguridad, la mediana de seguimiento para los pacientes tratados con alectinib fue de 24,8 meses. Los acontecimientos adversos de grado 3–4 más frecuentes fueron predominantemente alteraciones de laboratorio: aumento de creatina fosfoquinasa en sangre en 6% y aumento de bilirrubina en 2%. Los acontecimientos que persistieron durante más de cuatro meses, entre ellos estreñimiento, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de bilirrubina y anemia, fueron predominantemente de grado 1–2 y no condujeron a la suspensión del tratamiento.
No se produjeron muertes atribuidas a acontecimientos adversos en ninguno de los grupos. El resultado es importante porque alectinib se administra durante aproximadamente dos años, mientras que la quimioterapia comparadora se completa en unos tres meses. Una terapia de larga duración solo puede considerarse atractiva si la carga acumulada de toxicidad y deterioro funcional es aceptable.
Los resultados y su significado clínico
La calidad de vida se evaluó mediante el cuestionario SF-36v2, que mide ocho dominios de salud física y mental y genera dos componentes resumen: Physical Component Summary (PCS) y Mental Component Summary (MCS). En la situación basal, antes de iniciar el tratamiento adyuvante, los pacientes presentaban puntuaciones medias ligeramente inferiores a las normas poblacionales.
A las 12 semanas, el análisis post hoc mostró diferencias clínicamente relevantes a favor de alectinib en dolor corporal, salud general, funcionamiento físico relacionado con el rol, funcionamiento emocional relacionado con el rol, salud mental, funcionamiento social y vitalidad. El único dominio sin una diferencia clínicamente relevante entre los grupos fue el funcionamiento físico global.
La evolución temporal es particularmente importante. Mientras los pacientes tratados con quimioterapia experimentaron un deterioro de la calidad de vida durante el periodo de tratamiento activo, seguido de recuperación después de completar los cuatro ciclos, quienes recibieron alectinib mostraron una evolución más estable y mejoras tempranas que se mantuvieron durante el tratamiento prolongado.
A la semana 96, la puntuación media de MCS fue 49,9 y la de PCS 48,8, aproximándose a la norma poblacional del SF-36v2 de 50. Algunos dominios —incluidos dolor corporal, salud mental, funcionamiento social y vitalidad— también alcanzaron valores próximos a los observados en la población general.
Este resultado debe interpretarse en el contexto del beneficio oncológico ya demostrado. En la actualización de cuatro años del ensayo, presentada previamente, la supervivencia libre de enfermedad fue de 75,5% con alectinib frente a 47,0% con quimioterapia. El HR de 0,35 (IC95% 0,23–0,54) indica una reducción relativa aproximada del 65% en el riesgo de recurrencia o muerte. La mediana de DFS todavía no se había alcanzado con alectinib, frente a 41,4 meses con quimioterapia.
También se observó un beneficio en el control de la enfermedad del sistema nervioso central. En el análisis inicial de ALINA, la supervivencia libre de enfermedad del SNC mostró un HR de 0,22 (IC95% 0,08–0,58), aunque estos resultados fueron exploratorios y la población con enfermedad cerebral al inicio era pequeña. La actividad intracraneal es clínicamente relevante porque las metástasis cerebrales constituyen una complicación importante de los tumores ALK positivos.
La combinación de eficacia y HRQoL cambia la manera de valorar el tratamiento adyuvante. Una reducción importante del riesgo de recaída puede ser menos atractiva si se acompaña de dos años de toxicidad significativa. En ALINA, los datos disponibles sugieren que alectinib puede mantener la calidad de vida mientras reduce sustancialmente el riesgo de recurrencia frente a la quimioterapia.
Pero hay una precisión importante: el análisis de HRQoL fue exploratorio y algunas comparaciones fueron post hoc. Por tanto, no debe afirmarse que alectinib “mejora la calidad de vida” como un objetivo primario confirmado del ensayo. Lo que sí puede afirmarse es que las mediciones de calidad de vida favorecieron alectinib en múltiples dominios durante el periodo de tratamiento y que esas diferencias se mantuvieron hasta la semana 96.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
El perfil de seguridad de alectinib fue consistente con su experiencia previa en CPNM ALK positivo. Las toxicidades graves fueron relativamente infrecuentes y no se registraron muertes relacionadas con acontecimientos adversos. Sin embargo, el tratamiento no es completamente libre de efectos secundarios. Alteraciones de creatina fosfoquinasa, bilirrubina y otras pruebas de laboratorio pueden requerir controles periódicos y ajustes de tratamiento.
Algunas toxicidades persistentes fueron predominantemente de bajo grado. Estreñimiento, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de bilirrubina y anemia podían prolongarse más de cuatro meses, aunque no provocaron discontinuación en el análisis presentado. Esto es relevante porque una toxicidad grado 1–2 puede seguir teniendo importancia para un paciente que toma un tratamiento todos los días durante dos años, incluso cuando no obliga a suspenderlo.
La comparación con quimioterapia debe hacerse con cuidado. La quimioterapia basada en platino se administró durante cuatro ciclos, aproximadamente 12 semanas, mientras alectinib se administró durante dos años. Por ello, las curvas de calidad de vida reflejan no solo diferencias entre dos tratamientos, sino también dos duraciones y experiencias terapéuticas completamente diferentes.
El estudio fue abierto. Los pacientes sabían qué tratamiento recibían, lo que puede influir en cuestionarios subjetivos como los de calidad de vida. Aunque el SF-36v2 es un instrumento validado y permite cuantificar cambios clínicamente relevantes, la ausencia de cegamiento debe considerarse una limitación.
Además, la muestra fue relativamente pequeña: 257 pacientes. Esto es comprensible en un subgrupo molecular como ALK positivo, pero limita la capacidad para detectar diferencias poco frecuentes en seguridad y para realizar análisis robustos en subgrupos clínicos.
La supervivencia global sigue siendo un desenlace pendiente. La magnitud del beneficio de DFS es muy grande, pero todavía no debe traducirse automáticamente en una afirmación de prolongación de supervivencia global. El seguimiento continuará siendo necesario para conocer si la reducción de recaídas produce finalmente una diferencia en mortalidad.
También debe evitarse extrapolar los resultados a todos los pacientes con CPNM resecado. ALINA seleccionó tumores ALK positivos y pacientes con estadios y características clínicas definidos. El beneficio no se aplica de forma automática a tumores sin alteración ALK ni a pacientes con enfermedad irresecable o metastásica.
Qué viene ahora
El siguiente paso será continuar el seguimiento de supervivencia global y de supervivencia libre de enfermedad a más largo plazo. Si la ventaja en DFS se mantiene y se acompaña posteriormente de una mejora en OS, el argumento a favor de la terapia adyuvante dirigida será todavía más sólido.
También será importante determinar la duración óptima del tratamiento. ALINA administró alectinib durante dos años, pero no responde si una duración más corta podría proporcionar el mismo beneficio o si pacientes con determinados perfiles de riesgo podrían necesitar tratamientos más prolongados. Esta cuestión será relevante para equilibrar eficacia, toxicidad, adherencia y costes.
La selección molecular seguirá siendo esencial. La identificación de ALK en el tumor resecado permite seleccionar a los pacientes candidatos a tratamiento adyuvante. En la práctica clínica, esto refuerza la necesidad de disponer de pruebas moleculares adecuadas incluso en enfermedad localizada, no solo en CPNM metastásico.
El sistema nervioso central será otro foco de interés. El marcado beneficio observado en CNS-DFS sugiere que la penetración intracraneal de alectinib puede contribuir de forma importante al valor de la estrategia. Será necesario observar si esta ventaja se mantiene con seguimiento más prolongado y si disminuye la incidencia de metástasis cerebrales clínicamente relevantes.
Desde el punto de vista de la práctica, los datos de ALINA refuerzan un cambio de paradigma: el tratamiento molecularmente dirigido ya no pertenece exclusivamente al escenario metastásico. En pacientes con CPNM ALK positivo completamente resecado, la identificación de la alteración molecular puede determinar una intervención adyuvante destinada a prevenir la recaída.
Para ONKOS, el mensaje principal es que alectinib no solo ofrece una reducción muy importante del riesgo de recurrencia después de la cirugía, sino que puede mantener una calidad de vida cercana a las normas poblacionales durante dos años de tratamiento. En el seguimiento disponible, la DFS a cuatro años fue 75,5% frente a 47,0%, HR 0,35, mientras los resultados de HRQoL mostraron mejoras tempranas y sostenidas en la mayoría de los dominios del SF-36v2. La evidencia sigue teniendo limitaciones —ensayo abierto, análisis de HRQoL exploratorio y supervivencia global todavía inmadura—, pero aporta una pieza clínica importante: en el cáncer de pulmón ALK positivo resecado, la eficacia adyuvante de una terapia dirigida puede acompañarse de una experiencia de tratamiento más favorable que la quimioterapia durante el periodo de seguimiento estudiado.
Referencias
Dziadziuszko R, Ahn JS, Barlesi F, Solomon BJ, Wu YL, Bondarenko I, Hochmair M, Horinouchi H, Lee DH, Lee JS, Planchard D, Rittmeyer A, Zhong W, Adler L, Archer V, Cardona A, Petric P, Scalori A, Ding B, Mamolo C, Smoljanovic V, Nishio M, et al. “Adjuvant alectinib versus chemotherapy in resected ALK-positive non-small-cell lung cancer (ALINA): health-related quality-of-life and safety outcomes from a randomised, open-label, phase 3 trial.” The Lancet Oncology. 2026;27(9):1110–1119. DOI: 10.1016/S1470-2045(26)00283-4. Publicado en septiembre de 2026.
ClinicalTrials.gov. ALINA, NCT03456076. Ensayo fase III global, aleatorizado y abierto de alectinib adyuvante frente a quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM ALK positivo completamente resecado.
Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, Barlesi F, Nishio M, Lee DH, Lee JS, et al. “Alectinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.” New England Journal of Medicine. 2024;390:1265–1276. DOI: 10.1056/NEJMoa2310532. Resultados iniciales de eficacia de ALINA.
Roche. Datos de seguimiento de ALINA presentados en ESMO 2025: supervivencia libre de enfermedad a cuatro años de 75,5% con alectinib frente a 47,0% con quimioterapia; HR 0,35 (IC95% 0,23–0,54).